1964 年，Middleton 和 Lindsey等人報(bào)道，與幾種氟化仲和叔氟化醇相比，HFIP 具有顯著的氫鍵結(jié)合能力，這源于六個(gè)氟原子的累積感應(yīng)效應(yīng)。具有強(qiáng)氫鍵能力的氟化醇可以與合適的氫鍵受體化合物形成穩(wěn)定的、可蒸餾的或可重結(jié)晶的等摩爾配合物；例如，HFIP-THF 復(fù)合物在 100 °C 時(shí)沸騰。
應(yīng)用研究
在整個(gè) 1960 年代和 1970 年代，研究人員開始意識(shí)到六氟異丙醇是一種優(yōu)越的溶解介質(zhì)，并開始探索其在促進(jìn)化學(xué)反應(yīng)方面的效用。其中一些報(bào)告?zhèn)戎赜谌軇┓纸饣瘜W(xué)中三氟乙醇 (TFE) 的物理化學(xué)，例如甲苯磺酸烷基酯。據(jù)報(bào)道，氟化醇也是溶解聚合物材料的優(yōu)良溶劑。
在 1970 年代后期，HFIP 和 TFE 在 Ugi 四組分縮合中得到了證明，這是其在有機(jī)合成中最早的用途之一。Sieber 等人還描述了使用 TFE（90% 水性 TFE）作為溶劑，在酸解條件下，在其他酸存在下對(duì)N (α)-三苯甲基 ( N-三苯甲基) 進(jìn)行溫和、pH 控制的脫保護(hù)，這種選擇性去保護(hù)策略對(duì)于完成人胰島素的全合成至關(guān)重要。同樣，用酸非常不穩(wěn)定的二環(huán)丙基甲氧基羰基保護(hù)的苯胺在 HFIP 中簡單稀釋后會(huì)脫保護(hù)。Grell 等人隨后展示了 DCM 和 HFIP 的 4:1 混合物用于從o-氯三苯甲基樹脂切割完全受保護(hù)的肽而沒有顯著消旋化同時(shí)保持肽在溶液中的效用。
Kopple 等人進(jìn)一步研究了 HFIP 作為肽偶聯(lián)溶劑的用途，并確定活性羧基組分的溶劑分解產(chǎn)生 HFIP 酯，可用作肽偶聯(lián)的溫和?；瘎?。盡管 HFIP 是溶解肽和切割酸敏感保護(hù)基團(tuán)的合適溶劑，但與二甲氧基乙烷 (DME) 或N , N-二甲基甲酰胺 (DMF)相比，HFIP 中的肽偶聯(lián)要慢得多。
理化性質(zhì)
在氟化醇中，六氟異丙醇和 TFE 是有機(jī)化學(xué)家最廣泛使用的，因?yàn)樗鼈兣c其他氟化醇（如全氟叔醇）相比具有低成本和較好的物理性質(zhì)，包括沸點(diǎn) (bp) 和熔點(diǎn) (mp) 。丁醇（PFTB；沸點(diǎn) 45 °C)、1-苯基-2,2,2-三氟乙醇 (PhTFE) 和全氟頻哪醇(PFP; mp 26 °C)。強(qiáng)吸電子三氟甲基基團(tuán)的存在使得TFE和六氟異丙醇高極性、增加羥基質(zhì)子的布朗斯臺(tái)德酸度（低 pKa）、高電離能力、低親核性、強(qiáng)供氫鍵 (HBD) 能力等特性。氫鍵接受能力差，溶劑化陰離子和穩(wěn)定陽離子的能力優(yōu)于類似的非氟化醇、乙醇和 2-丙醇。
Legros 等人研究了多氟醇對(duì)布朗斯臺(tái)德酸度和氫鍵供體能力以及它們作為溶劑促進(jìn)劑的能力的影響。作者觀察到，氫鍵供體能力對(duì)各種氟化醇的羥基周圍的空間位阻很敏感，而 Br?nsted 酸度主要受分子中存在的 CF3基團(tuán)的數(shù)量而不是總體結(jié)構(gòu)的影響。作者對(duì)各種多氟醇溶劑作為亞砜氧化和亞氨基 Diels-Alder 反應(yīng)促進(jìn)劑的測(cè)試表明，氫鍵供體能力在促進(jìn)這些反應(yīng)中起主要作用，而 Br?nsted 酸度似乎幾乎沒有影響，在這些反應(yīng)中，六氟異丙醇優(yōu)于其他氟化溶劑。另一方面，它通過與堿性哌啶形成幾乎不可逆的氫鍵加合物，完全抑制了與哌啶的環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)。
參考文獻(xiàn)
[1] Hashim F. Motiwala, Ahlam M. Armaly, Jackson G. Cacioppo, Thomas C. Coombs, Kimberly R. K. Koehn, Verrill M. Norwood IV, and Jeffrey Aubé. Chemical Reviews 2022, 122(15), 12544-12747. DOI: 10.1021/acs.chemrev.1c00749
